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FARMACOCINÉTICA
Definición.
Es el estudio de
los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los
fármacos relacionados con el tiempo que permanece el fármaco en el organismo o
en uno o más de sus compartimientos.
El término
farmacocinética que significa análisis matemático de los tiempos de absorción,
distribución y eliminación de los fármacos fue introducido por Dost en un libro
publicado en Leipzig en 1953. Este enfoque de la acción de los fármacos es de
gran valor para elaborar esquemas posológicos que proporcionen una acción
terapéutica óptima y reducir al mínimo los efectos secundarios indeseables por
acumulación excesiva de los fármacos en el organismo.
Propiedades generales de los fármacos
que influyen en su farmacocinética.
Los fármacos
pueden cruzar una barrera membranosa en tres formas principales:
·
Difusión acuosa; las sustancias
hidrosolubles pueden difundir a través de los conductos acuosos o “poros” de
las membranas celulares y entre as células epiteliales de las mucosas. Su ritmo
de difusión está gobernado por la Ley de Fick (Para moléculas pequeñas el
coeficiente de difusión es inversamente proporcional a la raíz cuadrada del
peso molecular. Para macromoléculas el coeficiente de difusión acuosa es
inversamente proporcional a la raíz cúbica del peso molecular).
·
Difusión
lípida; las células que forman barreras de membrana, se
comportan como una fase lípida que separa dos fases acuosas. Las sustancias
liposolubles son captadas en una interfase y según su coeficiente de
distribución lípido/agua, se difunden a través de la fase lípida siguiendo el
gradiente de concentración y son redistribuidas siguiendo su coeficiente de
distribución lípido/agua en la fase opuesta. El ritmo de difusión
sigue la ley de Fick entre las dos fases acuosas.
·
Difusión
facilitada; por un portador y transporte activo, fue estudiada
en el curso de Fisiología.
Absorción.
Es el paso de las
sustancias a la circulación desde el exterior del organismo. Los principales
factores que rigen la absorción de un fármaco hacia el torrente circulatorio
son sus propiedades fisicoquímicas y farmacológicas, su formulación y el sitio
donde se aplica.
Las principales
vías de administración son:
·
Bucal,
sublingual, rectal, colónica, uretral, vaginal, nasal, conjuntival, epidérmica.
·
Parenteral
(subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intratecal).
Distribución.
La distribución de
un fármaco en todo el organismo depende de su afinidad por los diversos
componentes de los tejidos, incluyendo su hidrosolubilidad, liposolubilidad,
unión a sustancias extracelulares y captación intracelular.
Los fármacos al
llegar al torrente sanguíneo tienden a unirse o fijarse a proteínas (en
especial albúminas por su mayor superficie frente a las globulinas). Esta
fijación de los fármacos reduce su actividad y aumenta la solubilidad de los
fármacos en el plasma.
Metabolismo.
Los cambios
enzimáticos que sufre un fármaco en el organismo suelen causar disminución o
pérdida de su actividad farmacológica; el término detoxificación se refiere al
resultado de estos cambios metabólicos. Sin embargo no es la única posibilidad:
puede formarse un metabolito farmacológicamente activo a partir de un precursor
inactivo o prodroga; o los metabolitos de un fármaco pueden tener una acción
farmacológica diferente a la del producto original.
El principal
órgano relacionado con el metabolismo de los fármacos es el hígado, y muchos
son sustratos para sistemas enzimáticos microsómicos de los hepatocitos. Riñón,
pulmones, mucosa intestinal, plasma y tejido nervioso también contienen enzimas
metabolizantes de fármacos importantes.
Los fármacos
pueden sufrir dos tipos de transformaciones metabólicas:
Reacciones de Fase
I; que son las que causan un cambio en la molécula del fármaco. Por
ejemplo oxidación, reducción e hidrólisis.
·
Oxidación:
donde hay adición de oxígeno ó pérdida de hidrogeniones. Entre las clases de
oxidación tenemos:
Oxidación
propiamente dicha; la clorpromazina pierde su acción tranquilizante cuando se
oxida a nivel de sus átomos de azufre.
·
Hidroxilación;
el fenobarbital pierde su acción hipnótica cuando se oxida en el organismo para
generar parahidroxifenobarbital.
·
Desalquilación;
la fenacetina se transforma en N-acetil-p-aminofenol que es analgésico y
antipirético.
·
Reducción:
donde hay pérdida de oxígeno o aumento de hidrogeniones. Se observa en casos de
aldehidos, cetonas, compuestos azoicos y ésteres del ácido nítrico y por lo
general activan un compuesto. Por ejemplo la sulfacrisoidina
inactiva in vitro; en el organismo se reduce a sulfanilamida que es un
quimioterápico antibacteriano.
·
Hidrólisis:
descomposición de una sustancia por intermedio del agua. Por ejemplo la
procaína que es un anestésico local, en el torrente circulatorio se hidroliza
formando ácido p-aminobenzoico y dietilaminoetanol que son inactivos.
Reacciones de Fase
II; son aquellas en las cuales se forma un conjugado con un fármaco (o su
metabolito producido en la reacción de la fase I). Denominada también síntesis es
la combinación de una droga con otras sustancias que se forman en el organismo
constituyendo el proceso más claro de detoxificación, dando origen a sustancias
ionizadas y que por lo general son ácidos de fácil excreción por el riñón. Por
ejemplo conjugados glucurónidos, conjugados de sulfato, conjugados de acetilo,
conjugados de aminoácidos, conjugados de metilo.
Eliminación de lo fármacos.
La principal vía
de eliminación de fármacos y sus metabolitos es la orina; la siguiente en
importancia son las heces. Las sustancias volátiles se eliminan principalmente
por el aire espirado. Las pérdidas de fármacos por secreciones externas son
insignificantes (sudor, leche).
Los principales
mecanismos relacionados con la excreción urinaria son, a saber:
·
Filtración
glomerular; el paso de un fármaco (o su metabolito) al filtrado glomerular
depende de su peso molecular y su concentración en el agua del plasma. La unión
a las proteínas retrasa su filtración. La supresión de la unión a las proteínas
la facilita.
·
Secreción tubular; las células de los tubos
contorneados proximales transportan activamente una gran variedad de sustancias
del plasma a la orina. Aparte
de los mecanismos de transporte específicos (por ejemplo para la glucosa y los
aminoácidos), hay dos sistemas de transporte relativamente inespecíficos. Uno
para aniones y otro para cationes.
·
Resorción tubular; o reabsorción tubular. Hay mecanismos de
transporte específicos para la recaptación hacia el plasma de diversos
constituyentes de la orina tubular, pero la mayor parte de fármacos que se
reabsorven pasan a través del epitelio tubular distal por difusión pasiva.
Una segunda vía de
eliminación es la pulmonar a través del epitelio alveolar. Es importante ya que
aquí se excretan las drogas tipo gas o líquidos volátiles y aún otras drogas en
base a su liposolubilidad y a una gradiente de presión. La eliminación por vía
pulmonar es rápida.
FARMACODINAMIA
Acción y efecto de las drogas.
Denominamos acción a
la condición previa que da origen al efecto; y efecto a las
alteraciones de las funciones de una estructura ó un sistema sobre el que actúa
una droga. Es importante indicar que, muchas veces el efecto se produce en un
lugar distante del sitio de acción.
Por ejemplo: la
noradrenalina disminuye las acciones del centro respiratorio. Su efecto es
disminuir la frecuencia y amplitud de los movimientos respiratorios.
Mecanismo de acción.
Es el proceso
íntimo celular que explica la acción del medicamento. Cualquier acción
metabólica o fisiológica ocasiona un mecanismo de acción. Asimismo, el
mecanismo de acción en muchas drogas es aún desconocido.
Un ejemplo de
mecanismo de acción es el dela adrenalina, que aumenta la actividad de la
adenilciclasa y como consecuencia aumenta la concentración de AMP cíclico.
Selectividad.
Es la mayor
respuesta ó afinidad de una droga por determinada célula o tejido donde se
produce un efecto mayor. Podemos mencionar a la dimetilina que es un
antagonista de la histamina y actúa sobre la acción secretora de las células
protectoras de dicha sustancia.
Factores que modifican la acción farmacológica de las drogas.
1.
Factores intrínsecos del medicamento.
Comprenden todas
las características físicas y químicas que el medicamento debe de poseer en
base al principio activo en lugar y concentración adecuada para su absorción.
2.
Factores intrínsecos (fisiológicos) del paciente.
·
Edad; los niños son una entidad desde el punto de
vista farmacocinético diferente al adulto. Los sistemas enzimáticos no
están desarrollados de igual manera. Los sistemas de excreción renal hacen que
el tiempo del mismo sea mucho mayor que el del adulto, pudiéndose producir
fenómenos tóxicos, por lo que en niños así como en ancianos o personas con
deterioro de la función renal se debe de realizar un ajuste de dosis.
·
Peso; depende de la concentración del reaccionante, el
peso de la droga y el peso del organismo (a mayor peso, mayor dosis y
viceversa). El
efecto depende de la cantidad de droga administrada y esto en función del peso
que va concomitante a la cantidad de agua (mayor peso, mayor agua corporal
total y mayor líquido extracelular, por lo que el medicamento se diluye en
mayor volumen, disminuyendo la concentración plasmática por lo que el individuo
necesitará mayor dosis. Este principio tiene sus limitaciones en pacientes
obesos; hay medicamentos que son muy hidrosolubles y al haber mayor cantidad de
grasa, disminuye el agua corporal, concentrándose mucho más el medicamento,
pudiendo aparecer fenómenos tóxicos. Por ejemplo, la gentamicina es una droga muy
hidrosoluble y puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad.
·
Sexo; no es un factor que tenga mucha importancia pero
se le considera como tal. En algunos medicamentos como las benzodiazepinas y
los barbitúricos, las mujeres son más susceptibles que los hombres, ya que en
estos últimos la testosterona aumenta la actividad enzimática.
·
Embarazo; existen variaciones farmacocinéticas que
acompañan al vaciamiento gástrico alterado así como la filtración glomerular,
lo que lleva a reajustes de dosis porque la concentración plasmática del
fármaco cae y en muchos casos se prefiere abstener a la embarazada de la
administración de fármacos
·
Ritmo cardíaco o biorritmo; muchas funciones
biológicas varían en las horas del día. Por ejemplo, la temperatura
corporal no es la misma a todas horas del día; la sensibilidad del sistema
nervioso central cambia durante el día y la presión arterial al variar influye
sobre el efecto del medicamento. Esto se puede observar cuando se administran
los hipnóticos de noche; a estas horas los individuos son más susceptibles que
de día debido al sueño que normalmente se da en las noches. El biorritmo se
pone manifiesto asimismo cuando los individuos viajan de un continente a otro o
de un país a otro en el cual hay cambios bruscos en el horario.
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